Source: The Conversation – (in Spanish) – By Juan F. López Giménez, Científico Titular CSIC, Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (IPBLN-CSIC)
Los psicodélicos clásicos, como el LSD, la psilocibina o la dimetiltriptamina (DMT), han regresado con fuerza a la investigación biomédica. Tras décadas prácticamente fuera de los laboratorios, hoy se estudia su posible utilidad para trastornos como la depresión, la ansiedad o las adicciones.
Uno de los aspectos más interesantes de estos compuestos es que sus efectos terapéuticos pueden prolongarse durante semanas o incluso meses después de una o unas pocas administraciones. Esto plantea una pregunta: ¿qué ocurre en el cerebro durante unas pocas horas para producir cambios que persisten mucho después de que el efecto psicodélico haya desaparecido?
Un receptor, muchas respuestas
Los psicodélicos clásicos o serotoninérgicos actúan principalmente sobre el receptor del neurotransmisor serotonina 5-HT2A. Pero que varias moléculas actúen sobre el mismo receptor no significa que produzcan la misma respuesta celular.
Durante mucho tiempo, imaginamos los receptores como interruptores: una molécula se une a uno de ellos y este se enciende o se apaga. Hoy sabemos que la realidad es más compleja: un mismo receptor puede activar distintas rutas de señalización dependiendo de la molécula que se una a él. Es como si diferentes llaves abrieran la misma puerta, pero activaran mecanismos diferentes al otro lado. Este fenómeno se denomina selectividad funcional o agonismo sesgado.
Pues bien, nuestros trabajos muestran que distintos agonistas del receptor 5-HT2A activan combinaciones diferentes de mecanismos intracelulares (en el interior de la célula) y, sin embargo, pueden converger en efectos biológicos comunes. Uno de ellos es la plasticidad neuronal.
Cambiar las conexiones sin provocar alucinaciones
La plasticidad neuronal o neuroplasticidad es la capacidad de las neuronas para modificar su estructura y sus conexiones. Incluye el crecimiento de sus prolongaciones y la formación o reorganización de sinapsis, los puntos de comunicación entre ellas. En nuestros modelos experimentales hemos observado que varios psicodélicos serotoninérgicos favorecen estos procesos.
Además, encontramos algo especialmente revelador: moléculas estructuralmente muy similares a los compuestos alucinógenos pero que carecen de esa actividad psicoactiva también pueden promover plasticidad neuronal. Esto indica que modificar la arquitectura de las neuronas no está necesariamente ligado a producir una experiencia psicodélica.
Ambos fenómenos pueden compartir un punto de partida, la activación del citado receptor 5-HT2A, y luego depender de mecanismos parcialmente diferentes. Es un hallazgo que conecta con una de las grandes controversias de este campo de investigación: ¿es necesaria la experiencia subjetiva producida por los psicodélicos para obtener un beneficio terapéutico duradero?
Mientras que algunas hipótesis sostienen que esa vivencia constituye una parte esencial del tratamiento –especialmente cuando se integra en un contexto psicoterapéutico–, otras plantean que podrían existir mecanismos biológicos capaces de generar efectos beneficiosos persistentes incluso sin alucinaciones. Nuestros resultados no resuelven el debate, pero muestran que neuroplasticidad y alucinación no son necesariamente fenómenos inseparables.
Una huella molecular del efecto psicodélico
Surge entonces otra pregunta: si las moléculas alucinógenas y las no alucinógenas pueden promover plasticidad, ¿qué las diferencia dentro de la célula? Mediante el análisis de miles de modificaciones en proteínas celulares hemos identificado una huella bioquímica de señalización capaz de distinguir entre ambas. Aunque actúen sobre el mismo receptor, la célula responde de manera diferente según la molécula que lo active.
Parte de esta huella está relacionada con rutas que regulan el metabolismo celular. En concreto, nuestros resultados apuntan a cambios en la glucólisis, el proceso mediante el cual las células utilizan glucosa para obtener energía. También hemos observado que los psicodélicos alucinógenos aumentan la liberación de lactato en los modelos celulares, mientras que varios equivalentes no alucinógenos no producen la misma respuesta. Estos resultados sugieren que las propiedades alucinógenas se asocian con una señalización celular específica que incluye un componente metabólico hasta ahora poco estudiado.
El verdadero misterio empieza después del “viaje”
Estos hallazgos permiten separar experimentalmente dos fenómenos considerados con frecuencia inseparables: la capacidad de inducir plasticidad neuronal y la de producir efectos psicodélicos. Pero queda resolver una incógnita más importante, como planteábamos al principio del artículo. Los efectos perceptivos del LSD o la psilocibina duran unas horas, mientras que sus posibles beneficios terapéuticos pueden prolongarse durante semanas: entre ambos acontecimientos debe existir, pues, algún mecanismo capaz de transformar una señal farmacológica transitoria en cambios duraderos del funcionamiento cerebral.
Probablemente ahí se encuentre uno de los próximos grandes retos de la investigación sobre psicodélicos. Necesitamos comprender cómo una activación breve del receptor 5-HT2A puede desencadenar modificaciones persistentes en la expresión génica, el metabolismo, la organización de las sinapsis y los circuitos neuronales. Y, sobre todo, debemos averiguar qué componentes de esa cascada contribuyen al efecto terapéutico y cuáles están vinculados a la experiencia psicodélica, si ambos pueden separarse.
Conocer estas diferencias permitiría diseñar fármacos capaces de conservar determinados efectos beneficiosos sobre la plasticidad cerebral reduciendo o eliminando sus efectos alucinógenos. Pero también podría ocurrir que la experiencia subjetiva desempeñara un papel que no pueda reproducirse únicamente mediante cambios celulares. Por ahora, a la espera de nuevos hallazgos, la pregunta permanece abierta.
Juan F. López Giménez ha recibido fondos de la Agencia Estatal de Investigación perteneciente al Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España.
Marco Taddei Tardón recibe fondos de la Agencia Estatal de Investigación perteneciente al Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España.
– ref. Psicodélicos sin alucinaciones: ¿podemos separar el ‘viaje’ de sus efectos terapéuticos? – https://theconversation.com/psicodelicos-sin-alucinaciones-podemos-separar-el-viaje-de-sus-efectos-terapeuticos-288851